Prestižní kongres Controversies in Neurology (CONy 2025) se konal ve dnech 20.–22. března 2025 v Praze. Šlo již o 19. pokračování unikátní diskuse mezi vyzvanými špičkovými neurology z celého světa. Účastníci tak měli možnost sledovat názorové duely na kontroverzní témata. Zde přinášíme základní přehled diskusí, které se týkaly roztroušené sklerózy (RS).

První blok zahájilo sympozium Evropské Charcotovy nadace (European Charcot Foundation) přednáškou Posouzení léčebné odpovědi u progresivní RS věnovanou památce nedávno zesnulého milánského profesora Giancarla Comiho. Prezentaci uvedla z pohledu klinického vyšetření profesorka Maria Trojano (Itálie), kritéria zobrazovacích metod přiblížil profesor Mike Wattjes (Německo) a funkční hodnocení přidala Letizia Leocani (Itálie).

Příčinou potíží při posuzování progrese a její odpovědi na léčbu je heterogenita RS jako onemocnění. Zdá se, že ke zpřesnění může dojít při kombinaci posuzovaných kritérií, jako je EDSS (Expanded Disability Status Scale), rychlost chůze (25FWT, test rychlosti chůze na vzdálenost 25 stop), zručnost horních končetin (9-HPT, test devíti jamek) a screening kognitivních funkcí (SMDT), což je v praxi pro časovou náročnost často obtížně proveditelné. Dalším kritériem je hlášení stavu samotným pacientem (patient-reported outcomes measures, PROMs), které může být usnadněno použitím mobilních aplikací. Za známku progrese je možné označit nedostatečné zotavení z relapsu, ale pro pokročilejší stadia RS je typické vymizení relapsů s přetrvávající progresí disability. Progrese nezávislá na relapsech (PIRA) je relativně novým fenoménem, který s sebou nese další pochybnosti o průkazu patofyziologických změn v průběhu progrese RS. Jde o klinický příznak, který v současnosti nemá MRI (magnetorezonanční) korelát. Proto profesor Mike Wattjes navrhuje zavést pojem PIRMA, ale na jeho kritériích nepanuje všeobecná shoda. Hovoří se nejen o nových, klinicky němých lézích, ale také o pomalu se zvětšujících lézích (SEL), lézích s paramagnetickým lemem (PRL), které se do jisté míry překrývají se SEL. Velmi důležité je hodnocení mozkové atrofie, kortikálních lézí a difuzních změn. Z radiologického hlediska je nutné dodržovat standardizovaný protokol, v němž má nezastupitelné místo 3D FLAIR a zobrazení míchy, kde pro progresi svědčí nárůst počtu a velikosti lézí i atrofie. Místo rutinního podání gadolinia a postkontrastního zobrazení se při sledování progrese a účinnosti léčby doporučuje subtrakce.

Letizia Leocani připomněla význam evokovaných potenciálů, kde je opoždění odpovědi prediktorem rychlejší progrese. Zpřesnění diagnostiky a monitorace progrese se očekává od využití mobilních aplikací v každodenním životě pacientů s RS.

I když jsou k dispozici biomarkery klinické, biochemické, magnetickorezonanční i funkční, hodnocení terapeutické odpovědi u konkrétního jedince s vlastní trajektorií progresivní RS představuje pro neurologa stále nelehký úkol.

Je virus Epsteina–Barrové (EBV) terapeutickým cílem u RS?

Profesor Jacek Losy (Polsko) uvedl nesmírně zajímavou diskusi: RS je způsobena interakcí mezi environmentálními a genetickými faktory, přičemž infekce EBV významně zvyšuje riziko RS. Vyléčíme RS antivirotiky, nebo jí předejdeme vakcínou?

V duelu se setkali profesor Gavin Giovannoni (UK) a profesor Ron Milo (Izrael).

EBV je dobrým terapeutickým cílem

„Existuje dostatek důkazů, že infekce EBV je spojena s vývojem RS,“ řekl profesor Giovannoni. V současné době existují dvě hlavní konkurenční teorie o tom, jak se EBV podílí na vzniku RS. První mluví o tom, že infekce EBV B lymfocytů spouští autoimunitní děj prostřednictvím molekulárního mimikry, které vede k imunitní reakci proti vlastním antigenům. EBV nukleární antigen-1 (EBNA-1) zkříženě reaguje s antigeny v centrálním nervovém systému (CNS), což způsobuje zánětlivé ložiskové změny (hit-and-run hypotéza). Druhou teorií je, že EBV vede k RS tím, že neustále prochází svými latentními a lytickými fázemi, působí patologické děje u RS. K tomu může dojít přímou infekcí CNS, kontinuální stimulací autoreaktivních T a B lymfocytů (driver hypotéza) nebo upregulací dalších virů spojených s RS, například lidských endogenních retrovirů (HERV) nebo lidského herpes viru 6 (HHV-6), které následně působí poškození tkáně. Zdá se, že pro rozvoj RS je přítomnost EBV nezbytná. Profesor Giovannoni však nazval kauzalitu EBV u RS „černou skříňkou“. Pro významnou roli EBV u RS by mohla svědčit souvislost aktivity RS s léky navozenou deplecí B lymfocytů osídlených EBV.

Probíhající výzkum se snaží objasnit, zda EBV způsobuje neurozánět prostřednictvím autoimunity, nebo antivirové imunity a zda interakce EBV s genetickou náchylností jedince k RS může vysvětlit, proč všudypřítomný virus podporuje imunitní dysfunkci u vnímavých. Zatím jsou však výsledky nedostupné a první signály nejednoznačné.

Existují kazuistické práce, které naznačují, že antiretrovirové přípravky mohou redukovat aktivitu RS – navozují dlouhodobou remisi. Provedené studie však nevykazují konzistentní výsledky. Data z registrů (dánského a NHS) ukazují, že pacienti s HIV mají o 65–70 % nižší riziko RS. Tato zjištění podporují data i z dalších registrů, která zatím nebyla publikována. Zkouší se i anti-CD 19 CAR T-cell, která vstupuje po onkologii a revmatologii i do oblasti RS, zatím s ne zcela jednoznačnými výsledky.

Finská studie ukazuje, že u všech pacientů s RS byly přítomny partikule EBV v krčních uzlinách. Pediatrická studie z Kanady prokázala přítomnost EBV ve slinách pacientů s RS častěji než u kontrol. Další kanadští autoři publikovali, že průkaz EBV pomocí PCR jak v krvi, tak v likvoru je častější u pacientů s RS a virová nálož je u nich také vyšší.

„Proto si myslím, že potřebujeme lék, který proniká do CNS, ale jeho dostatečná koncentrace přetrvá i v plazmě. Osobně si myslím, že je nutné mít léky, které zabrání jak latentní, tak lytické fázi infekce EBV, k čemuž bude zřejmě zapotřebí kombinovaná léčba. Na závěr chci připomenout čínské přísloví: Nejlepší doba k zasazení stromu byla před dvaceti lety, druhá nejlepší je nyní. Jsem přesvědčen, že je nutné okamžitě zahájit vývoj a studie nových antivirotik,“ uzavřel profesor Gavin Giovannoni.

EBV není vhodným terapeutickým cílem u RS

„Doufám, že jednou budeme umět vyléčit roztroušenou sklerózu,“ řekl v úvodu prezentace profesor Ron Milo a pokračoval: „Navzdory úzkému spojení mezi EBV a RS a mnoha epidemiologickým a imunologickým důkazům, které naznačují, že EBV může být příčinou, nebo alespoň hybnou silou aktivity a progrese RS, nelze tuto souvislost považovat za kauzalitu.“

EVB infikuje většinu světové populace, zatímco prevalence RS je mnohem nižší. Dlouhá doba mezi primární infekcí EBV a nástupem symptomů svědčí také proti kauzalitě. Navíc existují případy EBV negativních pacientů s RS. Mezi pediatrickými pacienty je více než 15 % dětí s RS EVB negativních.

Počet B lymfocytů infikovaných EBV je po primoinfekci velmi nízký, pohybuje se v rozmezí 1–50 na milion buněk. Podle publikace Berta ‘t Harta (2024) je centrální patogenní úloha EBV infekce při iniciaci a přetrvávání RS nepopiratelná, ale neúplně pochopená; ‘t Hart předpokládá, že patogenní proces v CNS není řízen samotným EBV nebo imunitními reakcemi proti viru, ale v CNS usazenými „homingovými“ T lymfocyty, které získaly patogenní vlastnosti od EBV infikovaných B lymfocytů na periferii. Pravděpodobně během fáze primární infekce a krátce po ní uniknou B lymfocyty infikované EBV kontrole na periferii, zejména u nositelů rizikové alely HLA-DRB1*1501. V důsledku patogenního vlivu EBV se vyhnou apoptóze a stále proliferují, takže fungují jako silné paměťové antigen prezentující buňky k podpoře CD4+ T lymfocytů, které narušují hematoencefalickou bariéru. Následně patogenní B a T lymfocyty postupně vstupují a hromadí se v CNS, aby bez ohledu na výskyt relapsu a reaktivitu EBV vyvolaly patologii RS.

Další hypotéza považuje za hlavní mechanismus molekulární mimikry, kterým EBV způsobuje RS. Avšak titry protilátek proti EBV u pacientů s RS jsou různé výše a nebyly nalezeny zvýšené titry protilátek proti dalším peptidům spojeným s EBV, jako jsou GlialCAM (adhezní molekuly gliálních buněk centrálního nervového systému) nebo CRYAB (α-crystallin B chain). Mnohé z těchto autoreaktivních antigenů jsou intracelulární, exprimované mimo CNS a mají sekvenční homologii s jinými nepříbuznými viry. Hodnoty protilátek proti EBNA-1 jsou skutečně vyšší u lidí s RS, avšak jejich přítomnost nebyla spojena s aktivitou onemocnění. Protilátky proti jiným antigenům, které byly navrženy jako cíl molekulárního mimikry, jako je CRYAB, anoctamin, myelinový bazický protein, se neuplatňují u RS. Protilátky proti patogenním molekulárním mimikry, které byly pozorovány například u Guillainova–Barréova syndromu, nebyly prokázány u pacientů s RS. Široká škála typů změněných odpovědí T lymfocytů na EBV u RS svědčí proti jedinému molekulárnímu mimikry, jež může ovlivňovat RS.

V léčbě RS se zkoušela různá antivirotika (aciklovir, valaciklovir, raltegravir, GNbAC1), ale jejich použití nevedlo k redukci aktivity a progrese RS. O studiích probíhajících v současnosti nejsou informace dostupné.

Experimentální látka ATA188 je alogenní EBV specifická T lymfocytární terapie, která je zaměřena na EBNA-1, LMP 1 a LMP 2 (latent membrane protein 1 a 2), tedy tři hlavní proteiny EBV. ATA188 cílí na B lymfocyty infikované EBV. Byla zkoumána v klinické studii fáze II u pacientů s neaktivní primárně a sekundárně progresivní RS. Ve studii dosáhlo 16 % pacientů na placebu zlepšení v porovnání s 6 % v léčené skupině. Toto zjištění vede k názoru, že EBV není u RS terapeutickým cílem. „Selhání ATA 188 je v kontrastu s úspěchem u velmi podobných alogenních pro EBV specifických terapií zaměřených na lymfocyty, které fungují u pacientů s lymfoproliferativními poruchami a lymfomy spojenými s EBV,“ komentoval profesor Milo.

Navzdory mnoha letům testů a experimentů existuje jedna studie fáze II, v níž vakcína snížila výskyt infekční mononukleózy o 78 %, ale nezabránila infekci EBV. Existují značné problémy při vývoji vakcín proti EBV – složitost viru, duální tropismus (B lymfocyty a epiteliální buňky) a exprese různých proteinů během latentní a lytické fáze. Je obtížné zvolit správný antigen, proti kterému by mělo být očkování cíleno. Zatím není jasné, které imunitní reakce chrání proti EBV. V neposlední řadě je nutné zvážit i bezpečnostní riziko. Další výzvou je volba cílové populace a design studií. Pro infekci EBV není k dispozici adekvátní zvířecí model.

V souhrnu:

• EBV může být důležitým faktorem u RS, ale přesná role v patogenezi zůstává neznámá. Teorie o etiologické a patogenní roli EBV u RS nejsou plně podpořeny, a někdy jsou dokonce v rozporu s důkazy.
• Stále chybějí robustní translační data vymezující jasný mechanismus, kterým by EBV mohl interagovat s genetickými a environmentálními faktory a způsobit RS.
• Anti-EBV terapie a vakcíny zatím selhaly.
• Důkazy poukazují na složitost problematiky a naznačují, že další faktory nebo složitější mechanismy mohou být zapojeny do rozvoje RS kromě samotné infekce EBV.

„Proto nevěřím, že je EBV alespoň v současnosti cílem terapie u diagnostikované roztroušené sklerózy,“ ukončil prezentaci profesor Milo.

Transformace péče: Nové hranice v detekci a léčbě progrese roztroušené sklerózy – biologická kaskáda progresivní RS

Profesor Tjalf Ziemssen (Německo) a profesorka Melinda Magyari (Dánsko) připomněli, jak se prolínají vědecké poznatky a klinická praxe v novém chápání relabující-remitující a sekundárně progresivní RS jako zánětlivé (doutnající) nemoci s PIRA, která je nyní vnímána jako hlavní rizikový faktor progrese disability RS. Zdůraznili významnou roli mikroglie v rozvoji zánětlivých změn CNS a její podíl na vzniku chronických aktivních lézí (CAL). Léze s paramagnetickým lemem (PRL) jsou typem takových ložisek, jež navíc korelují s progresí disability. Jejich výskyt je implementován do nových, zatím nepublikovaných McDonaldových kritérií (2024), stejně tak jako příznak centrální vény (CVS). Nová kritéria budou vyžadovat užší spolupráci mezi neurology a radiology. Je jasné, že PRL mají význam pro klinické neurology v posuzování prognózy pacienta i účinnosti terapie.

Profesorka Melinda Magyari na kazuistice 45leté pacientky ukázala, jak je obtížné objektivními metodami (MRI, EDSS) zachytit skutečný přechod RS do sekundární fáze. „Doutnající RS je velice komplexní proces a její příznaky mohou být opravdu subtilní a je velmi důležité klást pacientovi správné otázky, které pomohou diagnostikovat sekundární progresi. Mohou se totiž týkat téměř všech tělesných systémů, včetně kognice,“ uvedla profesorka Magyari. EDSS nemusí být a také není vždy správně stanoveno, skóre EDSS nula nemusí znamenat, že pacient je bez příznaků a omezení. Také hraniční skóre EDSS 6 a 6,5 je velice těžké zhodnotit. Stále není dostatek informací, jak správně progresi hodnotit, zejména kolem „hraničních“ hodnot.

Paradigma jednotlivých fenotypů RS se přesouvá k vnímání onemocnění jako kontinua patologických změn, které jsou však u každého pacienta individuální jak ohledně tíže, tak časového průběhu. „Umíme skvěle léčit relapsy, ale jejich vymizení neznamená, že onemocnění neprogreduje,“ upozornila profesorka Magyari. Stále jsou zapotřebí nové biomarkery s vysokou senzitivitou a specificitou, které by identifikovaly progresi disability, protože šíře symptomů je značná. Test, který by spolehlivě prokázal přechod do sekundární progrese, stále postrádáme. Je otázkou, zda jej někdy budeme mít, protože zahrnuje mnoho domén lidského fungování. V žádném případě nejde jen o zhoršení na škále EDSS, ale o sociální, rodinné, pracovní, sportovní, zrakové, řečové, psychické, sexuální, urologické funkce.

Přínosem jsou biochemické biomarkery jako lehké řetězce neurofilament (neurodegenerace), GFAP (poškození astrocytů) nebo chemokin CXCL13 (typický pro mikroglie). Je zapotřebí mít k dispozici i více zobrazovacích biomarkerů kromě magnetické rezonance (MRI), optické koherentní tomografie (OCT), pozitronové emisní tomografie (PET). „Kombinace různých biomarkerů, včetně výsledků kognitivních a psychologických testů, by v budoucnosti měla přispět ke správné volbě léčivého přípravku a nefarmakologického přístupu u konkrétního pacienta,“ uzavřela profesorka Magyari.

Je nutné vyvinout metody, jak snížit oxidativní stres a ovlivnit mikroglii, neurodegeneraci, kompartmentalizaci lymfocytů, vyčerpání mitochondrií, remyelinizaci a neuroprotektivitu neuronů a axonů. Profesor Tjalf Ziemssen komentoval tato přání jako seznam vánočních dárků.

Existuje prodromální RS?

Profesor Klaus Schmierer (UK) uvedl tento blok uvedl tím, že několik studií naznačilo, že diagnóze RS mohou předcházet nespecifické prodromální příznaky měsíce, nebo dokonce roky před klasickou manifestací onemocnění. Stále se však diskutuje o tom, zda nespecifické prodromální příznaky nepředstavují časné symptomy samotného onemocnění.

Profesor Gavin Giovannoni (UK) a profesorka Alicja Kalinowska (Polsko), ač měli zastávat opačná stanoviska a formálně tak činili, se shodli, že jde víceméně o terminologický a teoretický problém. Příkladem může být radiologicky izolovaný syndrom (RIS), který je podle nových McDonaldových kritérií (2024) považován za RS. Tak i RS, která je diagnostikována ve stadiu prodromů, by měla být považována za RS. Toto období bez přítomnosti typických klinických symptomů představuje prostor pro behaviorální intervenci, suplementaci vitaminu D v sekundární prevenci RS. Trendem je stanovit diagnózu RS co nejdříve, ale nenese s sebou předčasnou stigmatizaci pacienta?

Profesorka Kalinowska podotkla, že diagnostikovaná RS má být léčena, což je otázkou i pro plátce. Bylo by nutné stanovit algoritmus detekce prodromální RS na základě symptomů, jako jsou únava, nevysvětlitelné bolesti hlavy, kognitivní pokles, potíže s močovým měchýřem, věk, rodinná anamnéza, genetické riziko (přítomnost HLA DRB1*1501), pozitivní sérologie EBV, a pakytipovat jedince k vyšetření MRI. Prodromální RS (u některých pacientů) jistě existuje, ale zatím není zcela jasné, jak ji diagnostikovat a co znamená pro klinickou praxi.

Mají být všichni pacienti s radiologicky izolovaným syndromem léčeni?

Radiologicky izolovaný syndrom (RIS) je často prvním detekovatelným projevem autoimunity centrálního nervového systému (CNS). Ve skutečnosti deset let po diagnóze RIS dojde u více než 50 % jedinců k formální diagnóze klinicky izolovaného syndromu (CIS) nebo RS. V současné době je k dispozici více než dvacet schválených léčivých přípravků pro pacienty s CIS a RS, které jsou účinné a relativně bezpečné. Dimethyl fumarát a teriflunomid prokázaly ve studiích účinnost a bezpečnost u osob s RIS. Duelu předsedal profesor Joab Chapman (Tel Aviv, Izrael), protivníky byli profesorka Eva Kubala Havrdová a profesor Klaus Schmierer.

Profesorka Eva Kubala Havrdová, která zastávala pozitivní stanovisko, uvedla: „Myslím, že musíme mluvit o tom, co RIS ve skutečnosti je a jak se diagnostikuje.“ V roce 2009 uveřejnil Darin Okuda s kolegy v časopise Neurology výsledky malé studie, které naznačují, že asymptomatičtí jedinci s nálezem lezionální demyelinizační patologie na MRI, kterou nelze lépe vysvětlit jiným chorobným procesem, mohou vyvinout radiologickou a klinickou progresi směrem k RS.

Radiologicky izolovaný syndrom byl následně definován v roce 2009 jako přítomnost asymptomatických náhodně identifikovaných demyelinizačních lézí bílé hmoty v CNS u jedinců bez klinických příznaků typických pro RS. Kritéria RIS byla poté stanovena jako přítomnost tří až čtyř ze čtyř kritérií pro diseminaci v prostoru (DIS) podle McDonaldových kritérií z roku 2005.

V nové definici (2023) je pro diagnózu RIS zapotřebí méně lézí: 1–2 léze, z nichž alespoň jedna se nachází v typické lokalizaci DIS podle kritérií z roku 2017. Poslední publikace uvádějí důkazy první třídy, že podobný podíl jedinců s menším počtem lézí, než kolik bylo požadováno pro diagnózu RIS v roce 2009, dospěje k první klinické atace, jsou-li přítomny další rizikové faktory (míšní léze, nová T2 léze nebo gadolinium enhancující léze, přítomnost oligoklonálních pásů [OCB] v likvoru). „Diagnózu RIS nemůžeme stanovit na základě dvou lézí hluboko v bílé hmotě,“ upozornila profesorka Eva Kubala Havrdová.

V roce 2024 bylo dosaženo konsenzu v diagnostických kritériích preklinické RS; tato kritéria ještě nebyla publikována a jsou velmi podobná kritériím RIS – minimálně jedna léze ve dvou z pěti typických lokalizací DIS plus přítomnost jedné ze tří následujících podmínek: minimálně šest lézí s příznakem centrální vény (CVS), nová T2 nebo gadolinium enhancující léze a přítomnost OCB.

Vstup generických léků sníží ekonomickou náročnost léčby, takže terapie by mohla být dostupná i pro pacienty s RIS, kteří ale splní přísná kritéria pro RIS. Léčbou lze oddálit první klinickou ataku o 70–80 %. Prvním terapeutickým opatřením po stanovení diagnózy RIS je snížit, optimálně eliminovat ovlivnitelné rizikové faktory. Je proto nutné s pacienty hovořit a intervenovat jejich životní styl ve smyslu zanechání kouření, zvýšení fyzické aktivity, zavedení dietních opatření, a je-li to nutné, pak i redukce hmotnosti či správné suplementace vitaminu D.

Bylo publikováno, že jakákoliv porucha kognitivních funkcí byla přítomna u 33,3 % účastníků studie s RIS s nejčastěji postiženou rychlostí zpracování informací (40,7 %) a s pamětí (33 %). Existují důkazy thalamické atrofie u RIS, která může souviset s poruchami kognitivních funkcí a fungovat jako prediktor nepříznivého průběhu RS. „Pokud v této fázi nezasáhneme, tak při první klinické atace má pacient nižší počet axonů než ve stadiu RIS,“ řekla profesorka Eva Kubala Havrdová. Ve stadiu RIS již existují mikrostrukturální změny v mozkovém kmeni, které popsal Okuda na kongresu ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) 2024 (zatím nepublikováno).

• Farmakologická terapie by měla být zahájena, když si je neurolog jist, že jde skutečně o RIS a diagnóza je doložena nálezem zkušeného neuroradiologa při použití správného protokolu (se zobrazením míchy a po aplikaci gadolinia).
• Pacient musí být plně informován a souhlasit s léčbou, respektive být ochoten minimalizovat ovlivnitelné rizikové faktory.
• Musí být zajištěna monitorace klinická, MRI a výskytu nežádoucích účinků.

„Jsem zcela přesvědčena, že skutečný RIS by měl být léčen,“ uzavřela profesorka Eva Kubala Havrdová.

Proč neléčit všechny pacienty s RIS

„Diskutujeme o tom, zda velmi, velmi časná léčba přináší opravdové benefity,“ řekl profesor Klaus Schmierer. „Existují izolované studie u dvou léčivých přípravků, o jejichž průkaznosti nejsem přesvědčen,“ dodal. Dlouho se hovořilo o tom, zda má být léčen CIS, než se dospělo ke konsenzu. Lze taktéž uvažovat o tom, která kritéria RIS zohlednit, zda publikovaná Okudou v roce 2009, nebo revidovaná z roku 2023. Zatím probíhají další klinické studie o významu léčby RIS.

Profesor Klaus Schmierer zpochybnil závěry práce Christiny Lebrun-Frénay z roku 2023 s tím, že 80% zpomalení patologického procesu z RIS do RS nemusí být klinicky významné. Napadl i zmírnění původních diagnostických kritérií Okudy z roku 2009.

Uvedl, že se v diagnostice RIS zohledňují náhodně identifikované léze v bílé hmotě CNS, nikoliv přesně definovaná kritéria podle DIS, nález CVS, respektive PRL.

Z dezinterpretace porovnání studie Christiny Lebrun-Frénay s původními kritérii Okudy v podání profesora Klause Schmierera vyplývá, že při splnění Okudových kritérií nejsou přesvědčivé důkazy o tom, že léčba RIS vede k redukci rizika první ataky RS. Původní závěr autorů však zní trochu jinak: údaje poskytují podpůrný důkaz, že významný počet jedinců s RIS vyvine první klinickou ataku, přičemž věk < 37 let, mužské pohlaví a postižení míchy se zdají být nejdůležitějšími nezávislými prediktory nástupu symptomů.

Závěrem profesor Klaus Schmierer zdůrazňuje riziko falešné diagnózy RS podle mírně kontroverzní práce Solomona z roku 2019. Na riziko falešné diagnózy RIS, a potažmo RS, profesorka Eva Kubala Havrdová ve své prezentaci opakovaně upozorňovala.

Pro odborníky, kteří se věnují problematice RS, je zcela jasná paralela diskusí o přínosu léčby RIS a CIS, přičemž CIS je v současnosti již považován za definitivní RS.

Nahradí digitální technologie vyšetření neurologem?

Neurologické vyšetření zůstává důležitou součástí hodnocení pacienta a jeho hodnotu nezpochybňují ani mladé generace studentů medicíny. Klinický pracovník může posoudit neverbální signály, anamnézu pacienta a jemné fyzické projevy. Fyzikální vyšetření je však vysoce subjektivní a závisí na zkušenostech, intuici a schopnosti klinického lékaře pozorovat jemné změny v chování pacienta, motorických dovednostech, řeči a kognitivních schopnostech. Digitální technologie slibují, že mohou neurologické vyšetření v mnoha ohledech rozšířit. Některé z těchto technologií jsou již klinickou realitou, včetně pokročilého neurozobrazování (jako je MRI nebo PET). Nové digitální testy mohou sledovat motorické funkce, reflexy a kognitivní schopnosti. Umělá inteligence (AI) a strojové učení mohou pomoci s analýzou vzorců ve velkých datových sadách, což může zvýšit přesnost diagnóz.

Diskusi moderovala profesorka Larysa Sokolova (Ukrajina) a utkali se v ní profesorka Letizia Leocani a profesor Tjalf Ziemssen (Německo).

Profesorka Leocani vycházela ze svých zkušeností ze studie, která ověřovala mobilitu pacientů v reálném životě. Ztráta mobility je důležitým funkčním postižením u pacientů s RS. Ačkoli EDSS zůstává hlavním měřítkem postižení používaným ve výzkumu a klinické praxi, nerozlišuje mezi podtypy onemocnění a postrádá citlivost k zachycení změn v každodenním životě, o nichž pacient s lékařem nemluví. Digitální technologie mohou sledovat pacienta doslova na každém kroku a zachytit včas změny (zpomalení) u různých typů RS. „Monitorování digitálními technologiemi je pro pacienty přijatelné a může objektivně rozlišovat pacienty s různými podtypy a závažností onemocnění,“ komentovala profesorka Letizia Leocani. Nejde jen o sledování mobility, ale i o vyplňování testů v domácím (bezstresovém) prostředí, vyhodnocení řeči, jemné motoriky. Digitální aplikace usnadňují komunikaci mezi pacientem a lékařem a do jisté míry kvantifikují symptomy hlášené pacientem (PROM) v reálném životě.

„Kompletní diagnostika a monitorace roztroušené sklerózy pomocí digitálních technologií je možná, ale jen v Hollywoodu, nikoli v reálném světě,“ shrnul svůj názor do jediné věty profesor Ziemssen. Připustil však, že je vhodné vyšetření neurologem doplnit validovanými digitálními technikami, které mohou zpřesnit výsledky některých testů a usnadnit rozhodovací algoritmy. „Zatím však není dostatek relevantních dat o přesnosti a reprodukovatelnosti výsledků získaných digitálními technologiemi. Validace již uznávaných biomarkerů byla dlouhodobá a náročná. Tak daleko digitální technologie nejsou,“ komentoval profesor Ziemssen. Posouzení etického a právního hlediska vždy náleží lékaři, který za diagnostiku, léčbu a monitoraci pacienta zodpovídá.

Má být PET vyšetření rutinní součástí sledování progresivní RS?

Závěrem celodenního bloku o RS zazněly příspěvky o přínosu PET vyšetření v rutinním sledování pacientů s progresivní RS. I když PET vyšetření mohou poskytnout cenné metabolické a funkční poznatky, jejich rutinní použití při sledování progresivní RS je diskutabilní.

Tuto kontroverzi moderovala profesorka Letizia Leocani. Profesor Friedmann Paul (Německo) obhajoval význam PET, který následně profesorka Eva Kubala Havrdová zpochybnila.

Profesor Paul poukázal na skutečnost, že jiným způsobem než pomocí PET se některé mozkové biomarkery nedají zobrazit. Uvedl příklad 11PK111995-PET, což je první generace ligandů, které vážou TSPO (translocator protein) exprimovaný na vnější membráně mitochondrií aktivovaných myeloidních buněk. Používá se k průkazu zvýšené přirozené (naivní) imunitní aktivity charakteristické pro chronické aktivní léze u RS. Napomůže v diferenciální diagnostice dalších komorbidit, jako jsou mozkové změny u hypertenze, hyperlipidemie, ischemické choroby srdeční, vaskulárních změn.

PET: Nevíme, co měříme

Profesorka Eva Kubala Havrdová upoutala hned zpočátku své prezentace auditorium zobrazením početné aktivované mikroglie pomocí PET v normálním, zdravém mozku. V pracích uveřejněných před dvaceti lety byla přítomnost aktivovaných mikroglií ve zdravém mozku považována za vzácnost.

„Roztroušená skleróza je nyní vnímána jako kontinuálně progredující onemocnění odrážející perzistentní zánět za relativně intaktní hematoencefalickou bariérou. Mnoho pacientů vykazuje progresi změn i přes léčbu vysoce účinnými přípravky a stabilitu EDSS. S doutnající RS, s chronickým oxidativním poškozením, věkem podmíněnou akumulací železa a mitochondriální dysfunkcí souvisí i vyšší počet aktivovaných mikroglií v mozku,“ uvedla profesorka Kubala Havrdová. Za klíčový mediátor změn označila naivní makrofágy a mikroglie ve fokálních lézích spolu s difuzními změnami v normálně vypadající bílé hmotě (NAWM). Hlavním projevem pak jsou CAL.

V současnosti používané léčivé přípravky ovlivňují u pacientů s relabující RS periferní adaptivní imunitní systém, ale nejsou dostatečně účinné u progresivní RS. Konvenční vyšetření MRI též není dostatečně senzitivní k zachycení veškeré difuzní patologie u progresivní RS. „Doufáme, že PET znázorní TSPO v aktivovaných mikrogliích, astrocytech a endoteliálních buňkách,“ řekla profesorka Kubala Havrdová. U lidí je vazebná afinita druhé generace ligandů individuálně určena genetickou variantou genu TSPO. Studie u progresivní RS ukázaly zvýšenou akumulaci TSPO v normálně vypadající bílé a šedé hmotě, což se zdá být spojeno i s tíží choroby a věkem.

Podle současné představy, jak CAL (PRL, SEL) vypadají, se v perivaskulárním prostoru hromadí CD8+ T lymfocyty, CD20+ B lymfocyty a plazmablasty, což lze zobrazit pomocí MRI. PET umožňuje longitudinální imunologickou charakterizaci lézí a ligandy TSPO druhé generace odlišují léze RS s doutnající složkou od neaktivních lézí. Nález zvýšené akumulace 18-kDa TSPO na PK11195 PET v PRL odpovídá hyperintenzní lézi na T2 vážené FLAIR a dalších sekvencích MRI. Aktivace mikroglie je však pozorována u většiny neurodegenerativních onemocnění.

Výraznější aktivace mikroglií byla spojena s vyšším počtem T2 lézí na diagnostické magnetické rezonanci, s vyšším indexem imunoglobulinu G v diagnostickém mozkomíšním moku a skóre EDSS ≥ 2,0 pět let po diagnóze podle výsledků PET (Laaksonen S, et al. Mult Scler Relat Disord 2023).

„Problematika mikroglií není ani černá, ani bílá. Jde spíše o padesát odstínů šedi,“ komentovala profesorka Kubala Havrdová. Aktivace mikroglie je kontinuální proces, o němž nám mohou více napovědět purinergní receptory P2Y12R a P2X7R, které jsou vynikajícími cíli pro PET. P2X7R je spojen s proinflamatorním fenotypem a P2X12R naopak s protizánětlivým fenotypem mikroglie in vitro. V konečném důsledku by detekce purinergních receptorů v CAL a NAWM mohla poskytnout vhled do role mikroglií v progresi onemocnění a pomoci monitorovat nové léčebné strategie ve změně fenotypu mikroglií.

Četné studie s PET potvrzují, že aktivace naivních imunitních buněk v CNS je částečně spojena s progresí RS. Tryptofan je prekurzorem neuroaktivních látek: neuroprotektivní kyseliny kynurenové a neurotoxické kyseliny chinolinové, které ovlivňují funkci mikroglie a astrocytů. Asociace mezi metabolickými biomarkery a imunopatologií u RS je zcela neobjasněna. Stále zůstává otázkou, jak jsou SEL na T1 a T2 vážených obrazech MRI a TSPO-pozitivní léze na PET spojeny s PRL a chronicky aktivními lézemi, a navíc není známo, který z těchto tří biomarkerů je nejspecifičtějším a nejsenzitivnějším pro CAL. Možná TSPO PET identifikuje různé fenotypy chronických lézí, ale interpretace vyžaduje další histopatologické ověření.

„Kolem přínosu použití vyšetření PET u progresivní RS stále panuje hodně nejasností a pochybností. Exprese TSPO přesně neodpovídá lokalizaci aktivované mikroglie, což vzbuzuje pochybnosti o tom, zda zobrazení TSPO v lidském mozku představuje aktivaci, nebo pouze četnost mikroglie. Chybí standardizace metody a nevíme, jakou informaci PET vlastně poskytuje. Navíc nejsou k dispozici studie o tom, jak PET zobrazení odpovídá léčebným výsledkům a redukci aktivity RS. V neposlední řadě je otázkou cena i logistika. Nelze předpokládat, že si každé RS centrum pořídí vlastní cyklotron pro produkci radioaktivních nosičů potřebných pro vyšetření PET,“ uzavřela profesorka Eva Kubala Havrdová.

Redakčně zpracovala: MUDr. Marta Šimůnková

Odborná garance: prof. MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc.