V posledních letech roste počet pacientů s roztroušenou sklerózou (RS), kteří jsou léčeni chorobu modifikující terapií (DMT). U řady z nich se podaří dosáhnout dlouhodobé klinické i radiologické stability. V takových případech vyvstává otázka, zda a kdy je možné léčbu bezpečně ukončit – s ohledem na vedlejší účinky, náklady a zátěž pro pacienta.

Právě touto problematikou se zabývala studie DOT-MS (Discontinuation of Treatment in Multiple Sclerosis). Jednalo se o multicentrickou, randomizovanou klinickou studii iniciovanou investigátory, s otevřenou léčbou a maskovaným hodnocením výsledných parametrů. Cílem studie bylo zjistit, zda lze přerušit podávání DMT v první linii u pacientů s relabující formou RS, kteří byli po dobu nejméně pěti let stabilní bez klinických relapsů a bez významné aktivity na magnetické rezonanci (MR). Do studie bylo zařazeno 89 pacientů ve věku 18 let a více, kteří byli v poměru 1 : 1 randomizováni do dvou skupin – jedna pokračovala v užívání DMT, druhá léčbu přerušila. Většinu účastníků tvořily ženy (67,4 %) a 89,9 % mělo relabující-remitující roztroušenou sklerózu. Medián věku při zařazení do studie byl 54 let a medián doby od posledního relapsu činil 9,4 roku.

Primárním výsledným ukazatelem studie byla významná aktivita onemocnění během sledování definovaná jako jakýkoli potvrzený relaps a/nebo významná aktivita na MR. Relapsy byly definovány podle standardních kritérií používaných ve studiích fáze 3 u roztroušené sklerózy. Významná aktivita na MR byla definována jako přítomnost tří nebo více nových T2 lézí nebo dvou a více kontrastem zvýrazněných lézí. Sekundárními výslednými ukazateli byly jakákoli aktivita na MR, významná potvrzená progrese invalidity a změny v parametrech výsledků uváděných pacientem. Dále byly hodnoceny sérové hladiny lehkých řetězců neurofilament (NfL) a gliálního fibrilárního kyselého proteinu (GFAP).

Studie byla po 15,3 měsíce (medián) předčasně ukončena, protože ve skupině s přerušenou léčbou došlo k překročení předem stanovené hranice výskytu zánětlivé aktivity. Významná zánětlivá aktivita, definovaná jako klinický relaps a/nebo 3 a více nových T2 lézí nebo 2 a více kontrastem zvýrazněných lézí na MR mozku, se v této skupině vyskytla u 17,8 % pacientů. Medián doby do zjištění aktivity byl 12 měsíců. Většina těchto případů byla radiologická; klinický relaps se objevil pouze u dvou pacientů. Ve skupině pacientů pokračujících v léčbě se taková aktivita onemocnění nevyskytla.

Analýza ukázala, že pacienti, u nichž se zánětlivá aktivita vrátila, byli obecně mladší – medián věku byl 46 let ve srovnání s 54 lety u stabilních pacientů, rozdíl však nebyl statisticky významný. Významná MR aktivita byla zjištěna u 24,4 % pacientů po vysazení léčby oproti 2,3 % ve skupině pokračujících (tab. 1).

Tabulka 1 (převzato a upraveno podle Coerver, et al., 2025)

^a Významná aktivita na MR byla definována jako ≥ 3 nové léze T2 nebo ≥ 2 kontrastem zvýrazněné léze. 

^b Jakákoli aktivita na MR zahrnovala účastníky s 1 nebo 2 lézemi T2, s 1 kontrastem zvýrazněnou lézí nebo se zvětšenými lézemi T2, kromě účastníků, kteří splnili kritéria významné aktivity onemocnění.

Z biomarkerů byly sledovány hladiny NfL a GFAP v séru. Zatímco GFAP nevykazoval žádné změny, hladiny NfL byly během epizod aktivity významně zvýšené. Sérové biomarkery (NfL a GFAP) nepredikovaly následnou aktivitu onemocnění, což je v souladu s předchozí studií, která zkoumala časovou souvislost mezi NfL a novou aktivitou onemocnění. Hladiny NfL a GFAP se mezi skupinami na začátku nelišily, ale účastníci s významnou aktivitou onemocnění vykazovali vyšší hladiny NfL. V průběhu studie nebyly zjištěny žádné souvislosti mezi hladinami biomarkerů a klinickým postižením.

Funkční skóre (EDSS, MSFC, SDMT) se mezi skupinami nelišila, stejně jako skóre pacientem uváděných výsledků (MSIS-29, CIS20r, SF-36). Většina pacientů byla se svou volbou (pokračovat či nepokračovat v léčbě) spokojena i po ukončení studie, a to včetně těch s MR aktivitou.

Počet nežádoucích příhod byl mezi skupinami srovnatelný. Závažné nežádoucí příhody byly vzácné a vyskytly se jen ve skupině pokračujících – jednalo se o jaterní absces a dva infarkty myokardu, které však nebyly spojeny s podávanou léčbou.

Výsledky studie DOT-MS byly srovnány s předchozí studií DISCOMS, která se zaměřila na pacienty ve věku ≥ 55 let. Ta ukázala nižší míru relapsu po vysazení DMT (12,2 % oproti 24,4 % v DOT-MS). Zásadní rozdíl spočíval v tom, že DOT-MS zahrnovala i mladší pacienty, u nichž bylo riziko relapsu po vysazení léčby podstatně vyšší. To potvrzuje fakt, že věk je jedním z klíčových faktorů při rozhodování o ukončení léčby.

V této randomizované klinické studii se ukázalo, že i u pacientů s dlouhodobě stabilní RS po dobu delší než pět let může přerušení podávání DMT v první linii vést k relapsu zánětlivé aktivity onemocnění. Ačkoli byla tato studijní kohorta relativně malá, rekurence zánětu ve skupině, která přerušila léčbu, byla významně vyšší než ve skupině, která pokračovala v léčbě, a také vyšší než v dříve publikované studii DISCOMS, která zahrnovala pouze osoby ve věku 55 let a starší. 

Lze se tedy domnívat, že pokus o vysazení první linie DMT u dlouhodobě stabilních pacientů s RS je stále schůdnou možností, ale je nezbytné pečlivé klinické, radiologické a případně na biomarkerech založené monitorování. Data ze studie, spolu s daty DISCOMS, umožňují informované rozhodování v případech, kdy se zvažuje vysazení léčby.

Reference:

Coerver EME, Fung WH, de Beukelaar J, et al. Discontinuation of First-Line Disease-Modifying Therapy in Patients with Stable Multiple Sclerosis: The DOT-MS Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2025;82:123–131. doi:10.1001/jamaneurol.2024.4164